Chỉ định
Điều trị triệu chứng sa sút trí tuệ mức độ nhẹ đến vừa trong bệnh Alzheimer.
Dược lực học
Cơ chế hoạt động:
Donepezil hydrochloride là chất ức chế đặc hiệu và có hồi phục acetylcholinesterase là một cholinesterase chiếm ưu thế trong não. Trong thử nghiệm in vitro, donepezil hydrochloride ức chế enzym này mạnh hơn 1000 lần so với butyrylcholinesterase, một enzym hiện diện chủ yếu bên ngoài hệ thần kinh trung ương.
Sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer:
Ở những bệnh nhân bị chứng sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer tham gia vào thử nghiệm lâm sàng, việc dùng donepezil hydrochloride liều duy nhất mỗi ngày 5 mg hoặc 10 mg tạo ra sự ức chế hoạt tính men acetylcholinesterase ở trạng thái ổn định (đo ở màng hồng cầu) là 63,6% và 77,3% tương ứng khi được đo theo liều. Sự ức chế acetylcholinesterase (AChE) của donepezil hydrochloride ở tế bào hồng cầu có liên quan đến những thay đổi thang điểm ADAS-cog, một thang điểm nhạy để kiểm tra phương diện nhận thức có chọn lọc. Khả năng của donepezil hydrochloride trong việc làm thay đổi quá trình bệnh lý thần kinh tiềm ẩn chưa được nghiên cứu. Vì vậy donepezil hydrochloride không được xem là có bất kỳ tác động nào trên tiến triển của bệnh.
Dược động học
Hấp thu
Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được khoảng 3 đến 4 giờ sau khi uống. Nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng tỷ lệ với liều dùng. Thời gian bán thải ở giai đoạn cuối khoảng 70 giờ, như vậy việc dùng liều duy nhất hàng ngày nhiều sẽ đưa đến sự tiếp cận dần trạng thái ổn định. Trạng thái gần như ổn định đạt được trong vòng 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị liệu. Một khi đạt được trạng thái ổn định, nồng độ donepezil hydrochloride trong huyết tương và hoạt tính về dược lực học liên quan cho thấy có rất ít biến đổi suốt quá trình trong ngày.
Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của donepezil hydrochloride.
Phân bố
Khoảng 95% donepezil hydrochloride gắn với protein huyết tương người. Sự gắn kết với protein huyết tương của 6-O-desmethyl donepezil dạng chuyển hóa hoạt động chưa được biết rõ. Sự phân bố donepezil hydrochloride ở các mô khác nhau chưa được nghiên cứu rõ ràng. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trên quy mô lớn tiến hành trên những người nam tình nguyện khỏe mạnh, 240 giờ sau khi dùng liều duy nhất 5 mg donepezil hydrochloride được đánh dấu ¹⁴C, khoảng 28% chất đồng vị đánh dấu vẫn chưa thu hồi được. Điều này cho thấy rằng donepezil hydrochloride và/hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể tồn tại trong cơ thể hơn 10 ngày.
Chuyển hóa/ Thải trừ:
Donepezil hydrochloride được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450 thành nhiều chất chuyển hóa khác nhau và không phải tất cả các chất chuyển hóa này đều được xác định.
Donepezil hydrochloride được đào thải trong nước tiểu ở cả hai dạng không biến đổi và dạng chuyển hóa. Sau khi dùng liều duy nhất 5 mg donepezil hydrochloride được đánh dấu bằng ¹⁴C, mức phóng xạ trong huyết tương, được thể hiện bằng tỷ lệ phần trăm liều dùng, hiện diện chủ yếu ở dạng donepezil hydrochloride không thay đổi (30%), 6-O-desmethyl donepezil (11% - chất chuyển hóa duy nhất thể hiện hoạt tính tương tự với donepezil hydrochloride), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-desmethylonepezil (7%) và dạng liên hợp glucuronid của 5-O-desmethyldonepezil (3%). Khoảng 57% tổng lượng phóng xạ đã dùng được thu hồi lại từ nước tiểu (17% ở dạng donepezil không đổi), và 14,5% được thu hồi lại từ phân, cho thấy sự biến đổi sinh học và sự đào thải qua nước tiểu là đường thải trừ chủ yếu. Không có dấu hiệu nào cho thấy donepezil hydrochloride và/hoặc bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó tham gia chu trình gan ruột.
Nồng độ donepezil trong huyết tương giảm theo thời gian bán thải khoảng 70 giờ.
Giới tính, chủng tộc và tiền sử hút thuốc là không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ donepezil hydrochloride trong huyết tương. Dược động học của donepezil chưa được nghiên cứu một cách chính thức ở những người cao tuổi khỏe mạnh hoặc ở những bệnh nhân bị sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer hoặc bệnh nhân bị sa sút trí tuệ do mạch máu. Tuy nhiên nồng độ trung bình trong huyết tương của những bệnh nhân gần như tương đương với những người tình nguyện khỏe mạnh.
Những bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ đến trung bình có tăng nồng độ donepezil ở trạng thái ổn định, diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trung bình khoảng 48% và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình khoảng 39%.
