Chỉ định
Dự phòng thứ phát các biến cố xơ vữa động mạch ở người lớn đang dùng clopidogrel và acetylsalicylic acid (ASA). Là chế phẩm phối hợp liều cố định để tiếp tục điều trị trong:
• Hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không sóng Q) bao gồm cả những bệnh nhân được đặt stent sau can thiệp mạch vành qua da.
• Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên ở bệnh nhân được điều trị nội khoa đủ điều kiện để sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết.
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được các enzym CYP450 chuyển hóa để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự kết gắn của adenosin diphosphat (ADP) với thụ thể P2Y12 của nó trên tiểu cầu và qua đó ức chế sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, nhờ vậy ức chế sự kết tập tiểu cầu. Vì sự kết gắn không thể đảo ngược được, nên những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả vòng đời còn lại của chúng (khoảng 7-10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra ở một tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chẹn sự khuếch đại hoạt tính tiểu cầu do ADP được phóng thích gây ra.
Vì chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các enzym CYP450, mà một số trong đó có tính đa hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải bệnh nhân nào cũng có sự ức chế tiểu cầu thỏa đáng.
Tác dụng dược lý
Liều clopidogrel 75 mg/ngày lặp lại nhiều lần tạo ra sự ức chế rõ rệt đối với sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày đầu tiên; tác dụng này tăng dần và đạt trạng thái ổn định trong khoảng từ ngày 3 đến ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức độ ức chế trung bình với liều 75mg/ngày nằm trong khoảng 40-60%. Tác dụng kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 5 ngày sau khi ngừng điều trị.
Acetylsalicylic acid ức chế kết tập tiểu cầu bằng sự ức chế không đảo ngược được của prostaglandin cyclo-oxygenase và vì vậy ức chế sự sinh sản thromboxan A2, một chất cảm ứng gây kết tập tiểu cầu và co mạch. Tác dụng này kéo dài trong suốt vòng đời của tiểu cầu.
Dữ liệu thực nghiệm gợi ý rằng ibuprofen có thể ức chế tác dụng của aspirin liều thấp trên sự kết tập tiểu cầu khi chúng được dùng cùng lúc với nhau. Trong một nghiên cứu, khi dùng một liều duy nhất ibuprofen 400mg được uống trong vòng 8 giờ trước hoặc trong vòng 30 phút sau khi uống 81 mg aspirin phóng thích nhanh, thì ASA giảm tác dụng trên sự hình thành thromboxan hoặc kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, điểm hạn chế của những số liệu này và sự thiếu chắc chắn khi ngoại suy số liệu ex vivo sang tình huống lâm sàng, hàm ý rằng không thể rút ra kết luận dứt được xem la có khả năng do thỉnh thoảng sử dụng ibuprofen.
Dược động học
Clopidogrel
Hấp thu
Sau khi uống liều đơn và lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không thay đổi (khoảng 2,2 - 2,5 ng/ml sau khi uống một liều 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi dùng thuốc. Tỷ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết các chất chuyển hóa của clopidogrel trong nước tiểu.
Phân bố
Clopidogrel và chất chuyển hóa chính trong máu (dạng không có hoạt tính) liên kết thuận nghịch in vitro với protein huyết tương người (tương ứng 98% và 94%). Sự liên kết không bão hòa in vitro xảy ra trong khoảng nồng độ rộng.
Chuyển hóa
Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. Trong điều kiện in vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến thủy phân thành dẫn xuất acid carboxylic không có hoạt tính (85% các chất chuyển hóa trong máu) và một đường qua trung gian bởi các cytochrom P450. Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn xuất thiol của clopidogrel. Chất chuyển hóa có hoạt tính này được hình thành chủ yếu bởi CYP2C19 cùng với sự đóng góp của một số enzym CYP khác, bao gồm CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A4. Các chất chuyển hóa thiol có hoạt tính đã được phân lập trong điều kiện in vitro, liên kết nhanh chóng và không thể đảo ngược với các thụ thể tiểu cầu, do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.
Nồng độ Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp 2 lần sau một liều nạp clopidogrel 300 mg duy nhất so với sau bốn ngày dùng liều duy trì 75 mg. Nồng độ Cmax đạt được khoảng 30 đến 60 phút sau khi dùng thuốc.
Thải trừ
Sau khi uống 1 liều clopidogrel có gắn 14C ở người, khoảng 50% được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 46% bài tiết qua phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi dùng thuốc. Sau khi uống 1 liều đơn 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính trong máu (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều đơn và liều lặp lại.
Dược lý di truyền
CYP2C19 tham gia vào sự hình thành của cả chất chuyển hóa có hoạt tính và chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và tác dụng kháng tiểu cầu, được đo bằng các xét nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau theo các kiểu gen CYP2C19.
Allen CYP2C19*1 tương ứng với chuyển hóa chức năng trọn vẹn trong khi các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyển hóa. Các alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 85% số allen giảm chức năng ở người da trắng và 99% ở người châu Á. Các allen khác kết hợp với thiếu giảm chuyển hóa gồm có CYP2C19*4, *5, *6, *7 và *8, nhưng những allen này ít phổ biến trong dân số chung. Tần suất đã công bố đối với kiểu gen CYP2C19 chuyển hóa kém khoảng 2% trong người da trắng, 4% ở người da đen và 14% người Trung Quốc. Các xét nghiệm sẵn có để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.
Một nghiên cứu bắt chéo trên 40 đối tượng khỏe mạnh, mỗi 10 người được chia vào bốn nhóm chuyển hóa CYP2C19 (cực nhanh, nhanh, trung bình và kém), đánh giá đáp ứng dược động học và đáp ứng kháng tiểu cầu sử dụng liều 300 mg sau đó dùng liều 75 mg/ngày và sử dụng 600 mg sau đó là liều 150 mg/ngày, mỗi trường hợp đánh giá trong tổng cộng 5 ngày (đạt trạng thái ổn định). Không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính và sự kết tập tiểu cầu (IPA) trung bình quan sát được giữa các nhóm chuyển hóa cực nhanh, nhanh và trung bình.
Trong nhóm chuyển hóa chậm, nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 63-71% so với nhóm chuyển hóa nhanh. Sau chế độ liều 300 mg/75 mg, đáp ứng kháng kết tập tiểu cầu đã giảm 24% (24 giờ) ở những người chuyển hóa kém với IPA trung bình (5 µM ADP) và 37% (Ngày 5) so với IPA là 39% (24 giờ) và 58% (Ngày 5) trong nhóm chuyển hóa nhanh và 37% (24 giờ) và 60% (Ngày 5) trong nhóm chuyển hóa trung bình. Khi nhóm chuyển hóa chậm sử dụng chế độ liều 600 mg/150 mg, nồng độ chất chuyển hóa hoạt động lớn hơn so với chế độ liều 300 mg/75 mg. Ngoài ra, mức độ ức chế kết tập tiểu cầu là 32% (24 giờ) và 61% (Ngày 5), cao hơn so với những người chuyển hóa kém dùng chế độ liều 300 mg/75 mg, và tương tự như các nhóm chuyển hóa CYP2C19 khác dùng liều 300 mg/75 mg. Chế độ liều thích hợp cho quần thể bệnh nhân này chưa được thiết lập trong kết quả các thử nghiệm lâm sàng.
Phù hợp với các kết quả trên, trong một phân tích gộp bao gồm 6 nghiên cứu trên 335 đối tượng được điều trị bằng clopidogrel ở trạng thái ổn định, cho thấy nồng độ chất chuyển hóa hoạt động đã giảm 28% đối với nhóm chuyển hóa trung gian và 72% đối với nhóm chuyển hóa kém trong khi sự ức chế kết tập tiểu cầu (5 µM ADP) đã giảm với sự thay đổi IPA lần lượt là 5,9% và 21,4%, khi so sánh với nhóm chuyển hóa nhanh.
Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 đến kết quả lâm sàng ở bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel chưa được đánh giá trong các thử nghiệm tiến cứu, ngẫu nhiên, có kiểm soát. Tuy nhiên, đã có một số phân tích hồi cứu để đánh giá hiệu quả này ở những bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel có kết quả liên quan đến kiểu gen: nghiên cứu CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) và ACTIVE-A (n = 601), cũng như một số nghiên cứu thuần tập đã được công bố.
Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và 3 nghiên cứu thuần tập (Collet, Sibbing, Giusti), kết hợp 2 nhóm bệnh nhân chuyển hóa kém và chuyển hóa trung bình có tỷ lệ biến cố tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ) hoặc huyết khối do đặt stent cao hơn so với nhóm chuyển hóa nhanh.
Trong nghiên cứu CHARISMA và một nghiên cứu thuần tập (Simon), tỷ lệ biến tăng lên chỉ được quan sát thấy ở nhóm chuyển hóa kém khi so với nhóm chuyển hóa nhanh.
Trong nghiên cứu CURE, CLARITY, ACTIVE-A và một trong các nghiên cứu thuần tập (Trenk), không thấy tăng tỷ lệ gặp biến quan sát được dựa trên tình trạng chuyển hóa của bệnh nhân.
Không có phân tích nào trong số các phân tích này có cỡ mẫu đủ lớn để phát hiện sự khác biệt về kết quả giữa những người chuyển hóa kém.
*Đối tượng đặc biệt
Dược động học của chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel chưa được biết đến trên các đối tượng đặc biệt này.
Suy thận
Liều 75 mg clopidogrel lặp lại mỗi ngày ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin từ 5 đến 15 ml/phút), sự ức chế kết tập tiểu cầu do ADP thấp hơn (25%) so với người khỏe mạnh, tuy nhiên, thời gian chảy máu kéo dài tương tự với những người khỏe mạnh sử dụng 75 mg clopidogrel mỗi ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên tất cả các bệnh nhân đều tốt.
Suy gan
Liều 75 mg clopidogrel lặp lại mỗi ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, mức độ ức chế kết tập tiểu cầu do ADP đạt được tương tự như ở những người khỏe mạnh. Thời gian chảy máu kéo dài trung bình cũng tương tự ở hai nhóm.
Chủng tộc
Sự tồn tại của các allen CYP2C19 ảnh hưởng đến chuyển hóa CYP2C19 trung bình và kém khác nhau tùy theo chủng tộc. Trong y văn, dữ liệu hạn chế trên quần thể người châu Á đã có sẵn để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của kiểu gen của CYP2C19 trên các biến cố kết cục lâm sàng.
Axit acetylsalicylic (ASA)
Hấp thu
Sau khi hấp thu, ASA trong chế phẩm kết hợp clopidogrel/ASA 75mg/100mg bị thủy phân thành acid salicylic và đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống, do đó nồng độ ASA trong huyết tương không thể phát hiện được 1,5-3 giờ sau khi dùng thuốc.
Phân bố
ASA liên kết kém với protein huyết tương và thể tích phân bố thấp (10 lít). Chất chuyển hóa của ASA, acid salicylic, liên kết cao với protein huyết tương, nhưng phụ thuộc vào nồng độ (không tuyến tính). Ở nồng độ thấp (<100 µg/ml), khoảng 90% acid salicylic liên kết với albumin. Acid salicylic được phân bố rộng rãi cho tất cả các mô và dịch cơ thể, bao gồm hệ thống thần kinh trung ương, sữa mẹ và các mô của thai nhi.
Chuyển hóa và thải trừ
ASA trong clopidogrel/ASA 75mg/100mg bị thủy phân nhanh chóng trong huyết tương thành acid salicylic, với thời gian bán thải từ 0,3 đến 0,4 giờ đối với liều ASA từ 75 đến 100 mg. Acid salicylic chủ yếu được liên hợp ở gan để tạo thành acid salicyluric, glucuronid phenolic, acyl glucuronid và một số chất chuyển hóa nhỏ. ASA trong clopidogrel/ASA 75mg/100mg có thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 2 giờ. Chuyển hóa salicylat là bão hòa và độ thanh thải toàn bộ giảm khi nồng độ huyết tương cao do hạn chế khả năng tạo ra cả acid salicyluric và phenolic glucuronid của gan. Sau liều độc (10-20 g), thời gian bán thải trong huyết tương có thể tăng lên hơn 20 giờ. Ở liều ASA cao, việc thải trừ acid salicylic tuân theo động học bậc 0 (nghĩa là tốc độ thải trừ không đổi so với nồng độ huyết tương), với thời gian bán thải là 6 giờ hoặc cao hơn. Sự bài tiết qua thận của hoạt chất không chuyển hóa phụ thuộc vào pH nước tiểu. Khi pH nước tiểu tăng trên 6,5, độ thanh thải của salicylate tự do tăng từ < 5% đến > 80%. Sau liều điều trị, khoảng 10% thuốc bài tiết qua nước tiểu dưới dạng acid salicylic, 75% dưới dạng acid salicyluric, 10% dạng phenolic và 5% dạng acylglucuronid của acid salicylic.
Dựa trên đặc tính dược động học và chuyển hóa của cả hai hợp chất, ít có khả năng xảy ra các tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng.
