Chỉ định
Clopiaspirin 75/100 là thuốc kết hợp clopidogrel và acid acetylsalicylic, được sử dụng để tiếp tục điều trị trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp đã được điều trị bằng thuốc chứa clopidogrel kết hợp với thuốc chứa acid acetylsalicylic:
• Đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim có đoạn ST không chênh lên nhằm dự phòng sớm và dài hạn các biến cố xơ vữa động mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do mạch máu hoặc thiếu máu cục bộ dai dẳng). Clopiaspirin 75/100 được chỉ định để điều trị hội chứng mạch vành cấp khi bệnh nhân có hoặc không có tái thông mạch vành (phẫu thuật hoặc can thiệp động mạch vành qua da, có hoặc không có đặt stent).
• Nhồi máu cơ tim cấp tính có đoạn ST chênh lên nhằm phòng ngừa các biến cố của xơ vữa huyết khối. Với nhóm bệnh nhân này, Clopiaspirin 75/100 làm giảm tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và làm giảm tỷ lệ dẫn đến hậu quả phối hợp tử vong, tái nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trên bệnh nhân đủ điều kiện để được điều trị bằng thuốc làm tan huyết khối.
Dược lực học
Clopidogrel
Clopidogrel là một chất ức chế kết tập tiểu cầu mạnh và đặc hiệu. Tiểu cầu có vai trò hình thành cục máu đông trong các trường hợp mắc bệnh xơ vữa động mạch và huyết khối. Sử dụng thuốc kháng tiểu cầu trong thời gian dài có hiệu quả phòng ngừa đột quỵ do thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim và tử vong do mạch máu ở bệnh nhân có nguy cơ cao gặp phải những tình trạng này, bao gồm bệnh nhân bị xơ vữa động mạch hoặc có tiền sử mắc bệnh huyết khối.
Clopidogrel ức chế chọn lọc sự liên kết giữa ADP (Adenosine diphosphate) và receptor của nó trên tiểu cầu dẫn đến ức chế hoạt hóa phức hợp GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, do đó làm ức chế kết tập tiểu cầu. Sự chuyển hóa sinh học của clopidogrel rất cần thiết để tạo ra tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính - một dẫn xuất thiol - được tạo thành từ quá trình oxy hóa clopidogrel thành 2- oxo clopidogrel rồi sau đó bị thủy phân. Chất chuyển hóa có hoạt tính (đã được nghiên cứu in vitro) liên kết nhanh và không thuận nghịch với receptor P2Y12 của ADP trên tiểu cầu, dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel cũng gây ức chế kết tập tiểu cầu bằng cách ức chế sự khuếch đại hoạt hóa tiểu cầu do giải phóng ADP. Do liên kết không thuận nghịch, tiểu cầu bị tác động bởi thuốc đến hết vòng đời của nó và chức năng tiểu cầu được hồi phục khi đủ số lượng tiểu cầu mới được sinh ra (thường khoảng 7 ngày).
Sự ức chế kết tập tiểu cầu phụ thuộc vào liều và có ý nghĩa thống kê được ghi nhận trong vòng 2 giờ sau khi uống liều duy nhất clopidogrel. Liều nhắc lại 75 mg/ngày tạo ra tác dụng ức chế đáng kể kết tập tiểu cầu thông qua ADP từ ngày đầu tiên; tác dụng này tiếp tục tăng và đạt trạng thái ổn định từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7. Khi đạt được trạng thái ổn định, giá trị trung bình của mức độ ức chế khi dùng liều 75 mg/ngày trong khoảng 40 – 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần trở về giá trị bình thường trong vòng 7 ngày sau khi ngừng điều trị.
Acid acetylsalicylic
Acid acetylsalicylic gây ức chế kết tập tiểu cầu do ức chế không thuận nghịch cyclo-oxygenase tiểu cầu và sự tạo thành thromboxan A2 - chất cảm ứng kết tập tiểu cầu và co mạch. Tác dụng này kéo dài đến hết vòng đời của tiểu cầu.
Dược động học
Clopidogrel
Hấp thu
Sau khi uống liều duy nhất và liều lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel (khoảng 2,2 - 2,5 ng/ml) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống thuốc. Sự hấp thu đạt được ít nhất là 50% do được dựa vào sự thải trừ qua nước tiểu của chất chuyển hóa của clopidogrel.
Phân bố
Trong nghiên cứu in vitro, clopidogrel và chất chuyển hóa lưu hành chính liên kết thuận nghịch với protein huyết tương người (tương ứng là 98% và 94%).
Chuyển hóa
Clopidogrel là một tiền thuốc, bị thủy phân mạnh tại gan bởi enzym carboxylesterase 1. Trong nghiên cứu in vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo 2 con đường chính:
• Thứ nhất là qua trung gian esterase và sau đó tham gia vào quá trình thủy phân tạo dẫn xuất acid carboxylic không có tác dụng dược lý (85% chất chuyển hóa trong vòng tuần hoàn). Nồng độ đỉnh trung bình của chất chuyển hóa này (khoảng 3.600 ng/ml sau khi uống liều duy nhất 75 mg) đạt được khoảng 45 phút sau khi uống. Trong nghiên cứu in vitro, khi có mặt ethyl alcohol, tỷ lệ thủy phân clopidogrel giảm, một phần bị chuyển hóa thành ethyl clopidogrel.
• Thứ 2 là qua hệ enzym cytochrom P450 tại đường tiêu hóa và tại gan tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính là dẫn xuất của thiol, chất chuyển hóa này thường được tạo thành từ chất chuyển hóa trung gian là 2-oxo clopidogrel. Con đường chuyển hóa này được thực hiện gián tiếp qua hệ enzym cytochrom P450 gồm CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 và CYP2B6. Chất chuyển hóa dạng thiol có tác dụng dược lý được phân lập in vitro, liên kết nhanh và không thuận nghịch với thụ thể trên tiểu cầu, do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng người có đột biến gen làm mất chức năng enzym CYP2C9 và CYP2C19 thường có nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính thấp hơn và hoạt động của tiểu cầu chưa bị ảnh hưởng bởi thuốc cao hơn; do đó clopidogrel ít có hiệu quả trên những người chuyển hóa kém này.
Dược động học của chất chuyển hóa chính trong vòng tuần hoàn có tính tuyến tính với liều clopidogrel trong khoảng 50 – 150 mg.
Thải trừ
Sau khoảng 120 giờ uống 1 liều clopidogrel được đánh dấu bởi ¹⁴C, khoảng 50% được thải trừ qua nước tiểu và khoảng 46% trong phân. Sau khi dùng liều duy nhất đường uống 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính trong vòng tuần hoàn là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.
Acid acetylsalicylic
Hấp thu
Sau khi hấp thu, acid acetylsalicylic được thủy phân tạo thành acid salicylic. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của acid salicylic đạt được trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc, do đó không thể phát hiện được acid acetylsalicylic trong huyết tương sau khi uống thuốc 1,5 – 4 giờ. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể đến sinh khả dụng của thuốc.
Phân bố
Acid acetylsalicylic liên kết yếu với protein huyết tương và thể tích phân bố biểu kiến thấp (10 l). Chất chuyển hóa (acid salicylic) liên kết mạnh với protein huyết tương, nhưng liên kết này phụ thuộc nồng độ (không tuyến tính). Tại nồng độ thấp (< 100 µg/ml), khoảng 90% acid salicylic liên kết với albumin. Acid salicylic phân bố rộng tới tất cả các mô và các dịch máu trong cơ thể, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương, sữa mẹ và mô của thai nhi.
Chuyển hóa và thải trừ
Acid acetylsalicylic nhanh chóng được thủy phân bởi enzym carboxylesterase 2 trong ruột và gan tạo thành acid salicylic, thời gian bán thải T1/2 = 0,3 - 0,4 giờ khi dùng acid acetylsalicylic liều 75 - 100 mg. T1/2 trong huyết tương của acid salicylic khoảng 2 giờ. Acid salicylic liên hợp chủ yếu tại gan tạo acid salicyluric, một glucuronid phenolic, một acyl glucuronid và một lượng nhỏ các chất chuyển hóa khác. Sự chuyển hóa bị bão hòa và độ thanh thải thuốc giảm khi nồng độ thuốc trong huyết tương cao do khả năng chuyển hóa của gan có giới hạn. Sau khi dùng liều gây độc (10-20 g), T1/2 của thuốc trong huyết tương có thể tăng lên đến > 20 giờ. Khi dùng liều acid acetylsalicylic cao, sự thải trừ của acid salicylic tuân theo động lực học bậc 0 (tỷ lệ thải trừ không phụ thuộc vào nồng độ trong huyết tương),
với T1/2 biểu kiến ≥ 6 giờ. Sự thải trừ qua thận của hoạt chất dưới dạng không biến đổi phụ thuộc vào pH nước tiểu. Nếu pH nước tiểu tăng > 6,5, độ thanh thải qua thận của salicylat dạng tự do tăng từ < 5% lên đến > 80%. Khoảng 10% liều điều trị được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng acid salicylic, 75% dưới dạng acid salicyluric và 10% phenolic- và 5% acyl-glucuronid của acid salicylic.
Đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa chính trong vòng tuần hoàn tăng đáng kể ở người cao tuổi (≥ 75 tuổi), tuy nhiên không ảnh hưởng đến sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu. Không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.
Suy thận
Chống chỉ định dùng kết hợp clopidogrel và acid acetylsalicylic trên bệnh nhân suy thận nặng.
Sau khi uống nhắc lại liều 75 mg/ngày, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa chính trong vòng tuần hoàn trên bệnh nhân suy thận nặng Clcr = 5 - 15 ml/phút) thấp hơn so với người suy thận trung bình (Clcr= 30 - 60 ml/phút) và người khỏe mạnh. Mặc dù sự ức chế kết tập tiểu cầu thấp hơn 25% nhưng thời gian chảy máu vẫn tương tự như người khỏe mạnh khi dùng liều 75 mg/ngày. Kinh nghiệm sử dụng thuốc kết hợp clopidogrel và acid acetylsalicylic còn hạn chế trên bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình. Do đó, cần thận trọng khi dùng thuốc trên nhóm bệnh nhân này.
Suy gan
Chống chỉ định dùng clopidogrel/acid acetylsalicylic trên bệnh nhân suy gan nặng.
Thiếu dữ liệu trên bệnh nhân suy gan trung bình (có nguy cơ bị xuất huyết). Do đó cần sử dụng thuốc thận trọng trên đối tượng bệnh nhân này.
Chuyển hóa kém qua CYP2C9 và CYP2C19
Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy người giảm chức năng của CYP2C9 và CYP2C19 thường có nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính và tác động trên chức năng tiểu cầu thấp hơn; do đó clopidogrel kém hiệu quả hơn trên những bệnh nhân chuyển hóa kém qua CYP2C9 và CYP2C19.
Giới tính
Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa chính trong vòng tuần hoàn của clopidogrel không khác nhau đáng kể giữa nam và nữ. Trong 1 nghiên cứu nhỏ so sánh giữa 2 giới cho thấy sự ức chế kết tập tiểu cầu qua ADP kém hơn ở nữ giới, nhưng không có sự khác biệt về thời gian chảy máu. Trong nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với cỡ mẫu lớn (nghiên cứu CAPRIE, so sánh clopidogrel với acid acetylsalicylic trên bệnh nhân có nguy cơ thiếu máu cục bộ), các tác dụng không mong muốn và các bất thường trong kết quả xét nghiệm là tương tự nhau giữa 2 giới.
