Chỉ định
Nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu: nhiễm khuẩn sâu ở da, viêm tai giữa, viêm xoang, viêm ruột nhiễm khuẩn.
Điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới cấp chưa có biến chứng, viêm bàng quang, viêm bể thận. Dự phòng trong thủ thuật qua niệu đạo trong trường hợp có nhiễm vi khuẩn nhạy cảm với fosfomycin.
Dược lực học
Cơ chế tác dụng: Fosfomycin là kháng sinh phổ rộng, có nguồn gốc từ acid phosphonic. Nó ức chế enzyme phosphoenolpyruvat transferase, xúc tác sự hình thành acid n-acetylmuramic từ n-acetyl aminoglucose và phosphoenolpyruvat. Acid N-acetylmuramic là acid cần thiết cho sự hình thành peptidoglycan, một thành phần thiết yếu của thành tế bào vi khuẩn. Fosfomycin có tác dụng chủ yếu là diệt khuẩn.
Phổ tác dụng:
Fosfomycin có phổ tác dụng rộng. In vitro thuốc có tác động các vi khuẩn Gram dương, Gram âm, đặc biệt các vi khuẩn thường gây viêm nhiễm đường tiết niệu như E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Enterococcus, Staphylococcus nhạy cảm hoặc kháng meticillin, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae and Nesseria spp. Tuy nhiên trong thực tế có một vài chủng Pseudomonas aeruginosa kháng lại thuốc và Bacteroides không nhạy cảm. In vivo tính hiệu quả đã xác định được với E. coli và Enterococcus faecalis. Ngoài nhiễm trùng đường tiết niệu và đường tiêu hóa, fosfomycin còn được dùng ở nhiều nước trên thế giới dạng đơn độc hoặc kết hợp với các kháng sinh khác để điều trị có kết quả (81,1%) nhiễm vi khuẩn Gram dương và/hoặc Gram âm bao gồm viêm phổi và các viêm nhiễm hô hấp khác, viêm cốt tuỷ, viêm màng não, tai, mũi họng, nhiễm khuẩn ngoại, sản phụ khoa, nhiễm khuẩn huyết, viêm khớp, viêm hạch cổ, nhiễm khuẩn mắt, nhiễm khuẩn bàn chân ở người đái tháo đường.
Cơ chế kháng thuốc: Kháng Fosfomycin dựa trên cơ chế sau:
• Fosfomycin được vận chuyển vào trong tế bào vi khuẩn dựa vào 2 hệ thống bơm vận chuyển khác nhau (hệ thống vận chuyển glycerin-3-phosphate và hexose-6). Trong Enterobacteriaceae, hệ thống vận chuyển glycerin-3-phosphate biến đổi mà fosfomycin không còn được vận chuyển vào tế bào nữa.
• Một cơ chế mã hoá plasmid khác xảy ra ở Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. và Acinetobacter spp. dựa trên sự có mặt của một protein, sự chuyển hóa fosfomycin và mối liên hệ với glutathion (GSH).
• Cơ chế kháng thuốc của Staphylococci theo cơ chế mã hoá plasmid cũng xảy ra. Tuy nhiên cơ chế chính xác vẫn chưa được nghiên cứu rõ.
• Giới hạn giữa việc kháng thuốc và nhạy cảm của Enterobacteriaceae: vi khuẩn nhạy cảm (S) < 32 mcg/ml, vi khuẩn kháng thuốc (R) > 32 mcg/ml
• Tính nhạy cảm của thuốc: Tỷ lệ kháng thuốc thay đổi theo từng địa phương và theo thời gian. Cần có thông tin tại từng địa phương về tình trạng kháng thuốc - đặc biệt là với các bệnh nhiễm trùng nặng. Nếu hiệu quả của fosfomycin là nghi ngờ do tình hình kháng thuốc của địa phương thì nên tư vấn điều trị bởi các chuyên gia. Đặc biệt là trong trường hợp bị nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc thất bại điều trị, nên làm kháng sinh đồ.
Do đó, trong thực hành lâm sàng, khó có thể dùng fosfomycin đơn độc nhưng cho đến nay không thấy kháng chéo hoặc tính đối kháng giữa fosfomycin với các kháng sinh khác. Fosfomycin thường có tác dụng hiệp đồng với một số kháng sinh, đặc biệt với nhóm kháng sinh ức chế các bước cuối trong tổng hợp thành tế bào vi khuẩn (như nhóm \(\beta \)-lactam), aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin và lincomycin, chống lại Enterococcus, Staphylococcus kháng methicilin và Enterobacteria. Một số nghiên cứu còn cho thấy khi phối hợp fosfomycin với kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể làm giảm độc tính trên thận của aminoglycosid.
Dược động học
Hấp thu:
Thuốc có tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp, khoảng 2,16%
Sau khi uống liều 40 mg/ kg cân nặng, các thông số dược động học của thuốc như sau:
Nồng độ thuốc trong máu thay đổi theo thời gian tăng dần rồi giảm, cụ thể là đạt 2,95 µg/ml sau 1 giờ, tăng lên mức cao nhất là 6,40 µg/ml sau 3 giờ, và giảm xuống còn 2,06 µg/ml sau 6 giờ. Thời gian để thuốc đạt được nồng độ tối đa trong huyết tương T_max là 3 giờ, với nồng độ tối đa đạt được C_max tương ứng là 6,40 µg/ml. Bên cạnh đó, chỉ số nồng độ thuốc trong nước tiểu tích lũy thu được trong khoảng thời gian từ 0 đến 6 giờ ghi nhận được là 9,53%.
Fosfomycin calci hấp thu kém qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng theo đường uống chỉ đạt 30-40%. Thức ăn làm giảm sinh khả dụng và thải trừ của thuốc nhưng không làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Sau khi uống 4 giờ liều 1 g, nồng độ thuốc tối đa trong máu là 7 mcg/ml. Thuốc không gắn vào protein huyết tương.
Phân bố:
Fosfomycin có trọng lượng phân tử nhỏ (138), do đó xâm nhập vào mô và dịch cơ thể dễ dàng, thường đạt nồng độ giữa 20-50% nồng độ huyết thanh.
Trong dịch não tủy: khoảng 20% nồng độ thuốc trong huyết thanh, cao hơn nếu có viêm màng não.
Trong dịch màng phổi: 7-43% nồng độ thuốc trong huyết thanh.
Ở amidan: Khoảng 50% nồng độ trong huyết thanh
Ở niêm mạc xoang: Khoảng 30% nồng độ thuốc trong huyết thanh.
Trong đờm: 5-10% nồng độ thuốc trong huyết thanh.
Fosfomycin cũng vào trong nước ối, sản dịch, bạch huyết, thủy dịch, chất bài tiết phế quản, ổ mủ màng phổi, xoang, xương (nếu còn mạch máu nuôi dưỡng), mật.
Chuyển hóa:
Fosfomycin không chuyển hóa cũng như không vào chu trình ruột- gan.
Thải trừ:
Fosfomycin thải trừ qua đường tiết niệu, chủ yếu qua lọc cầu thận, không tiết hoặc tái hấp thu qua ống thận. Độ thanh thải của fosfomycin tương tự độ thanh thải của creatinin (100-200 vòng/ phút). Fosfomycin được thải trừ qua nước tiểu trên 85% trong vòng 12 giờ, một phần nhỏ tìm thấy trong phân. Nồng độ thuốc trong nước tiểu cao khi truyền 4 g Fosfomycin trong vòng 4 giờ, nồng độ thuốc đạt 3000 mg/ lít trong khi truyền, 3800 lít giữa giờ thứ 4 và thứ 8, 1600 mg/ lít giữa giờ thứ 8 và 12.
Không có sự khác biệt nồng độ thuốc trong nước tiểu ở người cao tuổi và người trẻ. Do đó không cần hiệu chỉnh liều.
